Sensation: MIT-Forscher entwickeln mit künstlicher Intelligenz Super – Antibiotikum

Sensation: MIT-Forscher entwickeln mit künstlicher Intelligenz Super – Antibiotikum

New York, 25.2.2020

Mit Hilfe eines maschinellen Lernalgorithmus haben die Forscher am MIT eine neue, wirkungsvolle Antibiotika-Verbindung identifiziert. In Labortests tötete das Medikament viele der weltweit problematischsten krankheitsverursachenden Bakterien, darunter auch einige Stämme, die gegen alle bekannten Antibiotika resistent sind. Es klärte auch Infektionen in zwei verschiedenen Mausmodellen.

Das Computermodell, das mehr als hundert Millionen chemische Verbindungen in wenigen Tagen durchleuchten kann, soll potenzielle Antibiotika herausfiltern, die Bakterien mit anderen Mechanismen als die der vorhandenen Medikamente abtöten.

„Wir wollten eine Plattform entwickeln, die es uns ermöglicht, die Möglichkeiten der künstlichen Intelligenz zu nutzen, um ein neues Zeitalter der Entdeckung von Antibiotika einzuleiten“, sagt James Collins, der Termeer-Professor für Medizinische Technik und Wissenschaft am MIT-Institut für Medizinische Technik und Wissenschaft (IMES) und der Abteilung für Biologisches Ingenieurwesen. „Unser Ansatz hat dieses erstaunliche Molekül enthüllt, das wohl eines der leistungsstärksten Antibiotika ist, die entdeckt wurden.

In ihrer neuen Studie haben die Forscher auch mehrere andere vielversprechende Antibiotika-Kandidaten identifiziert, die sie weiter testen wollen. Sie glauben, dass das Modell auch für die Entwicklung neuer Medikamente genutzt werden könnte, basierend auf den Erkenntnissen über chemische Strukturen, die es den Medikamenten ermöglichen, Bakterien abzutöten.

„Das Modell des maschinellen Lernens kann in silico große chemische Räume erforschen, die für traditionelle experimentelle Ansätze unerschwinglich sein können“, sagt Regina Barzilay, die Delta-Elektronik-Professorin für Elektrotechnik und Informatik am MIT-Labor für Informatik und künstliche Intelligenz (CSAIL).

Barzilay und Collins, die als Co-Leiter der Abdul Latif Jameel Clinic for Machine Learning in Health (J-Clinic) am MIT tätig sind, sind die leitenden Autoren der Studie, die heute in Cell erscheint. Erstautor der Arbeit ist Jonathan Stokes, ein Postdoc am MIT und am Broad Institute of MIT and Harvard.

Eine neue Pipeline

In den letzten Jahrzehnten wurden nur sehr wenige neue Antibiotika entwickelt, und die meisten dieser neu zugelassenen Antibiotika sind leicht unterschiedliche Varianten bestehender Medikamente. Die derzeitigen Methoden für das Screening neuer Antibiotika sind oft unerschwinglich, erfordern einen erheblichen Zeitaufwand und sind in der Regel auf ein enges Spektrum chemischer Vielfalt beschränkt.

„Wir stehen vor einer wachsenden Krise im Zusammenhang mit der Antibiotikaresistenz, und diese Situation wird sowohl durch eine zunehmende Anzahl von Krankheitserregern, die gegen bestehende Antibiotika resistent werden, als auch durch eine anämische Pipeline in der Biotech- und Pharmaindustrie für neue Antibiotika hervorgerufen“, sagt Collins.

Um völlig neue Verbindungen zu finden, hat er sich mit Barzilay, Professor Tommi Jaakkola und ihren Studenten Kevin Yang, Kyle Swanson und Wengong Jin zusammengetan, die zuvor maschinell lernende Computermodelle entwickelt haben, die es ermöglichen, die molekularen Strukturen von Verbindungen zu analysieren und sie mit bestimmten Merkmalen, wie der Fähigkeit, Bakterien abzutöten, zu korrelieren.

Die Idee, prädiktive Computermodelle für das „in silico“-Screening zu verwenden, ist nicht neu, aber bisher waren diese Modelle nicht genau genug, um die Arzneimittelentwicklung zu verändern. Früher wurden Moleküle als Vektoren dargestellt, die das Vorhandensein oder Fehlen bestimmter chemischer Gruppen widerspiegeln. Die neuen neuronalen Netze können diese Darstellungen jedoch automatisch lernen, indem sie Moleküle in kontinuierliche Vektoren abbilden, die anschließend zur Vorhersage ihrer Eigenschaften verwendet werden.

In diesem Fall entwarfen die Forscher ihr Modell, um nach chemischen Merkmalen zu suchen, die die Moleküle bei der Abtötung von E. coli wirksam machen. Dazu trainierten sie das Modell an etwa 2.500 Molekülen, darunter etwa 1.700 FDA-zugelassene Medikamente und eine Reihe von 800 Naturstoffen mit unterschiedlichen Strukturen und einer großen Bandbreite an Bioaktivitäten.

Nachdem das Modell trainiert worden war, testeten die Forscher es am Drug Repurposing Hub des Broad Institute, einer Bibliothek von etwa 6.000 Verbindungen. Das Modell wählte ein Molekül aus, dem eine starke antibakterielle Aktivität vorausgesagt wurde und das eine chemische Struktur hatte, die sich von allen vorhandenen Antibiotika unterschied. Mit Hilfe eines anderen maschinellen Lernmodells zeigten die Forscher auch, dass dieses Molekül wahrscheinlich eine geringe Toxizität für menschliche Zellen haben würde.

Dieses Molekül, das die Forscher nach dem fiktiven System der künstlichen Intelligenz aus „2001: A Space Odyssey“ Halicin zu nennen beschlossen, wurde zuvor als mögliches Diabetes-Medikament untersucht. Die Forscher testeten es an Dutzenden von Bakterienstämmen, die von Patienten isoliert und in Laborschalen gezüchtet wurden, und stellten fest, dass in der Lage war, viele zuvor als restistent eingeordnete zu töten, darunter Clostridium difficile, Acinetobacter baumannii und Mycobacterium tuberculosis. Das Medikament wirkte gegen alle getesteten Arten, mit Ausnahme von Pseudomonas aeruginosa, einem schwer zu behandelnden Lungenpathogen.

Um die Wirksamkeit von Halicin an lebenden Tieren zu testen, verwendeten die Forscher es zur Behandlung von Mäusen, die mit A. baumannii infiziert waren, einem Bakterium, das viele im Irak und in Afghanistan stationierte US-Soldaten infiziert hat. Der von ihnen verwendete A. baumannii-Stamm ist gegen alle bekannten Antibiotika resistent, aber durch die Anwendung einer halicinhaltigen Salbe wurden die Infektionen innerhalb von 24 Stunden vollständig beseitigt.

Vorläufige Studien deuten darauf hin, dass Halicin die Bakterien tötet, indem es ihre Fähigkeit zur Aufrechterhaltung eines elektrochemischen Gradienten über ihre Zellmembranen unterbricht. Dieser Gradient ist neben anderen Funktionen notwendig, um ATP (Moleküle, die von den Zellen zur Energiespeicherung verwendet werden) zu produzieren, so dass die Zellen sterben, wenn der Gradient zusammenbricht. Diese Art von Abtötungsmechanismus könnte für Bakterien schwierig sein, eine Resistenz gegen diese zu entwickeln, sagen die Forscher.

„Wenn man es mit einem Molekül zu tun hat, das wahrscheinlich mit Membranbestandteilen assoziiert, kann eine Zelle nicht unbedingt eine einzige Mutation oder ein paar Mutationen erwerben, um die Chemie der äußeren Membran zu verändern. Solche Mutationen sind in der Regel weitaus komplexer, um evolutionär erworben zu werden“, sagt Stokes.

In dieser Studie stellten die Forscher fest, dass E. coli während einer 30-tägigen Behandlungszeit keine Resistenz gegen Halicin entwickelte. Im Gegensatz dazu begannen die Bakterien innerhalb von ein bis drei Tagen eine Resistenz gegen das Antibiotikum Ciprofloxacin zu entwickeln, und nach 30 Tagen waren die Bakterien etwa 200 Mal resistenter gegen Ciprofloxacin als zu Beginn des Experiments.

Die Forscher planen weitere Studien über Halicin, die sie in Zusammenarbeit mit einem pharmazeutischen Unternehmen oder einer gemeinnützigen Organisation durchführen wollen, in der Hoffnung, es für den Einsatz am Menschen zu entwickeln.

Optimierte Moleküle

Nach der Identifizierung von Halicin verwendeten die Forscher ihr Modell auch zum Screening von mehr als 100 Millionen Molekülen, die aus der ZINC15-Datenbank, einer Online-Sammlung von etwa 1,5 Milliarden chemischen Verbindungen, ausgewählt wurden. Dieses Screening, das nur drei Tage dauerte, identifizierte 23 Kandidaten, die sich strukturell von den bestehenden Antibiotika unterschieden und für menschliche Zellen als ungiftig vorausgesagt wurden.

In Labortests gegen fünf Bakterienarten stellten die Forscher fest, dass acht der Moleküle antibakterielle Aktivität zeigten und zwei besonders stark waren. Die Forscher planen nun, diese Moleküle weiter zu testen und auch die ZINC15-Datenbank weiter zu durchsuchen.

Die Forscher wollen ihr Modell auch dazu nutzen, neue Antibiotika zu entwerfen und bestehende Moleküle zu optimieren. Sie könnten das Modell beispielsweise so trainieren, dass es Funktionen hinzufügt, die ein bestimmtes Antibiotikum nur auf bestimmte Bakterien abzielt und verhindert, dass es nützliche Bakterien im Verdauungstrakt eines Patienten abtötet.

„Diese bahnbrechende Arbeit bedeutet einen Paradigmenwechsel in der Antibiotika-Entwicklung und in der Tat in der Arzneimittelentwicklung im Allgemeinen“, sagt Roy Kishony, Professor für Biologie und Informatik am Technion (dem Israelischen Technologieinstitut), der an der Studie nicht beteiligt war. „Über die Silika-Screens hinaus wird dieser Ansatz ein tiefes Lernen in allen Phasen der Antibiotika-Entwicklung ermöglichen, von der Entdeckung bis hin zu einer verbesserten Wirksamkeit und Toxizität durch Medikamentenmodifikationen und medizinische Chemie.

Die Forschung wurde von der Abdul Latif Jameel Clinic for Machine Learning in Health, der Defense Threat Reduction Agency, dem Broad Institute, dem DARPA Make-It Program, den kanadischen Instituten für Gesundheitsforschung, der Canadian Foundation for Innovation und dem Canada Research Chairs Program finanziert, das Banting-Stipendienprogramm, das Human Frontier Science Program, die Pershing Square Foundation, der Schweizerische Nationalfonds, ein Preis für Früherkenner des National Institutes of Health, das National Science Foundation Graduate Research Fellowship Program und ein Geschenk von Anita und Josh Bekenstein.